澳门金沙网站;官方权威解读稿件:为什么诺奖授予研究细胞感氧机制的科学家

阅读: 7 发表于 2019-10-09 08:01

 

[摘要]今年的诺贝尔生理或医学奖赞誉科学家在理解细胞感知和适应氧气厘革机造中所做的孝敬。

腾讯科技 皎晗/编译

10月7日动静,澳门金沙网站;据海外媒体报导,北京时间10月7日17点30分,丹娜·法伯癌症研究所的威廉·凯林(William G. Kaelin)教授、牛津大学的彼得·拉特克利夫(Peter J. Ratcliffe)教授以及约翰霍普金斯大学的格雷格·塞门扎(Gregg L. Semenza)教授获得2019年度诺贝尔生理医学奖,以赞誉他们在理解细胞感知和适应氧气厘革机造中所做的孝敬。

植物需要操做氧气把食物转化为能质。多少个世纪以来,人们已经了解了氧的重要性,但对付细胞如何适应氧气浓度厘革仍然未知。

凯林、拉特克利夫以及和塞门扎三位教授发现了细胞如何感知和适应供氧厘革。他们发现了调理基因活动以应对差异供氧程度的分子机造。

今年诺贝尔生理学奖得主的重大发现揭示了生命中最重要适应性历程之一的内在机造,为我们理解供氧程度如何影响细胞代谢和生理罪能奠定了根本。他们的发现也为对立贫血、癌症和许多其他疾病的新计谋铺平了道路。

处于核心职位中央的氧

氧气占地球大气的五分之一。氧是植物生命所必需的:所有植物细胞中的线粒体城市操做氧气,以便将食物转化为有用的能质。1931年诺贝尔生理学奖得主奥托?瓦尔伯格(Otto Warburg)指出,那种转化是酶促反响历程。

在进化历程中,植物组成了确保向组织和细胞进止充沛供氧的身体机造。颈动脉体与颈两侧的大血管相邻,含有非凡细胞来感知血液中的氧含质。1938年的诺贝尔生理学学奖被授予比利时医学家柯奈尔?海门斯(Corneille Heymans),以赞誉其发现植物通过颈动脉体感知血氧程度并与大脑间接交换来控造呼吸频次。

缺氧诱导因子(HIF)的发现

除了颈动脉体调理呼吸的做用之外,植物对付供氧还有其他根基的生理适应机造。缺氧的一个要害生理反响是促红细胞生成素(EPO)程度的升高,从而刺激骨髓生成更多的红细胞。激素控造红细胞生成的重要性在20世纪初就已为人所知,但那一历程本身是如何受氧气程度控造仍是一个谜。

塞门扎研究了EPO基因以及如何受差异氧气程度的调控。通过对转基因小鼠进止尝试,塞门扎发现位于EPO基因旁的特定DNA片段传导了细胞对缺氧的反响。拉特克利夫也研究了EPO基因的在差异氧气程度下的调理机造。两个研究小组都发现,多少乎所有组织中都存在氧气感知机造,其真不只限于但凡孕育发作EPO的肾脏细胞中。那些重要的发现讲明,那种氧气感知机造在差异种类细胞中是普遍存在的。

塞门扎希望找出介导那种反响的细胞身分。在培养的肝细胞中,他发现了一种与特定DNA片段结合的蛋利剑量复合物,并会跟着氧浓度的改不雅观发作相应的改不雅观。他称那种复合物为缺氧诱导因子(HIF)。1995年,塞门扎开始了对HIF进止遍及研究,并完成了对编码HIF的基因进止鉴定等一系列要害发现。其发现HIF由两种差异的蛋利剑量构成,为转录因子HIF-1α 和 ARNT。此刻,研究人员能够开始深入了解哪些格外的因素涉及此中,以及整个机造是如何起做用的。

意想不到的VHL

当氧含质很高时,细胞中的HIF-1α很少。然而当氧含质很低,细胞中HIF-1α的含质增加,从而调理EPO基因以及其他含有HIF结合DNA片段的基因。一些研究小组均讲明, HIF-1α在一般情况下会迅速降解,但在缺氧条件下会避免降解。在一般的氧含质条件下,蛋利剑酶体(proteasome)会降解HIF-1α, 以色列科学家阿龙·切哈诺沃(Aaron Ciechanover)、阿夫拉姆·赫什科(Avram Hershko)和美国科学家欧文·罗斯(Irwin Rose)也因发现那一机造而被授予2004年诺贝尔化学奖。在那种情况下,一种称之为泛素的多肽被添加到HIF-1α蛋利剑量中,因此泛素是蛋利剑酶体降解蛋利剑量的符号。泛素如何按照氧含质崎岖与HIF-1α相结合仍然是一个核心问题。

答案来自一个意想不到的标的目的。约莫在塞门扎和拉特克利夫研究EPO基因调理机造的同时,癌症研究者凯林正在研究遗传性肿瘤综合征 (VHL病)。那种遗传性疾病招致VHL基因呈现突变的家族成员罹患某些癌症的风险显著增加。凯林证真VHL基因编码了一种能够预防癌症的蛋利剑量。凯林还证明,缺乏VHL基因罪能的癌细胞但凡暗示出异常高程度的缺氧调理基因;但当VHL基因被从头引入癌细胞时,其又恢复了一般程度。那是一条重要的线索,讲明VHL基因在某种水平上参预了对缺氧反响的控造。来自多少个研究小组的其他线索讲明,VHL是用泛素符号蛋利剑量的复合体一部分,从而将蛋利剑量符号为可被蛋利剑酶体降解。而拉特克利夫和他的研究小组发现了此中要害:证着真一般氧含质条件下,VHL能够与HIF-1α相互做用并是后者降解所必需的,从而做出HIF-1α和VHL之间存在联系的结论。

图示:细胞氧感机造示诡计

氧含质的调理做用

自此各类影响因子均已经就位,但科学家对付氧含质如何调理VHL和HIF-1α之间的交互仍然知之甚少。研究的重点集中在依赖于VHL完成降解的HIF-1α特定部分。凯林和拉特克利夫都猜疑感知氧气厘革的要害位于那种蛋利剑量的某个位置。2001年,在两篇同时颁发的文章中二人均讲明,在一般氧含质条件下,羟基被添加到HIF-1α两个特定位置(图1)。那种蛋利剑量修饰叫作脯氨酰羟化,使VHL可以识别并与HIF-1α结合,从而评释了一般氧含质如何通过对氧敏感的酶来控造HIF-1α的快捷降解。拉特克利夫等人的进一步研究确定了起做用的脯氨酰羟化酶,同时讲明, HIF-1α的基因激活受氧依赖性羟基化做用的调理。此刻,那些诺贝尔生理学奖获得者剖析了细胞感知氧的机造,并展示了整个工做原理。

对生理学和病理学的影响

由于上述三位诺贝尔奖得主的创始性工做,我们对差异氧含质如何调理根基生理历程有了更多了解。氧感机造允许细胞在肌肉进止剧烈运动等缺氧程度下更好地进止新陈代谢。氧感控造的适应历程还包含新血管的生成和红细胞的孕育发作。我们身体的免疫系统和许多其他生理罪能也被遭到氧气感知机造的微调。在胎儿发育历程中,氧感机造对控造一般血管的组成和胎盘的发育至关重要。

图示:理解细胞氧感机造在生理学和病理学研究均有着重要意义

氧感机造也是许多疾病的核心因素。譬喻,慢性肾罪能衰竭患者常因EPO表达减少而招致严峻贫血。如前所述,促红细胞生成素由肾脏细胞孕育发作,对控造红细胞的组成至关重要。另外,氧调理机造对付癌症治疗也有着重要做用。在肿瘤中,氧调理机造被用来刺激血管组成并重塑代谢,从而使得癌细胞有效增殖。目前学术尝试室和造药公司正在积极开发可以通过激活或阻断氧感机造来干与干涉干涉差异疾病形态的新型药物。

2019年度诺贝尔生理学奖得主简介:

威廉·凯林(William G. Kaelin),1957年出生于美国纽约。曾获杜伦杜克大学的医学博士学位,在巴尔的摩约翰霍普金斯大学和波士顿达纳-法伯癌症研究所承受了内科和肿瘤学专科培训。其在达纳-法伯癌症研究所成立了自己的研究尝试室,并于2002年成为哈佛医学院教授。自1998年起,凯林也是霍华德·休斯医学研究所的研究员。

彼得·拉特克利夫(Peter J. Ratcliffe),1954年出生于英国兰开夏郡。曾在剑桥大学的冈维尔和凯斯学院进修医学,并在牛津大学承受了肾病学专业培训。其在牛津大学成立了一个独立的研究小组,并于1996年成为正式教授。拉特克利夫为伦敦弗朗西斯克里克研究所(Francis Crick Institute)临床研究主任,牛津塔吉特发现研究所(Target Discovery Institute)主任,路德维希癌症研究所(Ludwig Institute for Cancer Research)成员。

格雷格·塞门扎(Gregg L. Semenza),1956年出生于美国纽约。曾在波士顿哈佛大学获得生物学学士学位。1984年获得费城宾夕法尼亚大学医学院医学博士学位,并在杜伦的杜克大学承受了儿科专家培训。其曾在巴尔的摩约翰霍普金斯大学承受博士后培训,并在这里成立了一个独立的研究小组。1999年,塞门扎成为约翰霍普金斯大学(Johns Hopkins University)全职教授,自2003年起担当约翰霍普金斯大学细胞工程研究所(Johns Hopkins Institute for Cell Engineering)血管研究项目主任。

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